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2019年6月19日
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陈熹:基因治疗的前沿与挑战

基因治疗是将外源基因通过一些高新技术,靶向导入细胞,从而纠正和补偿有缺陷基因导致的疾病的一种生物医学技术。

基因治疗按操作可以分为基因矫正、基因置换、基因增补或者基因失活,通俗地说,要么矫正坏的基因,要么换掉一个,或放进去一个新东西来补偿它失去的作用,或把这个坏的基因沉默掉。

从上世纪60年代,就开始有一些比较有远见的科学家提出了基因治疗的相关概念。1990年,被誉为基因治疗之父的威廉·弗伦奇·安德森完成了首例成功的基因治疗人体实验,激发国外大量医疗机构和医药公司涌入基因治疗这个领域。

但没几年基因治疗就发生了陷入低谷的事件,18岁的男孩杰西·格尔辛格,在参加宾州大学I期临床实验的时候,发生了由于病毒载体引发的强烈的免疫排斥,导致全身器官衰竭而死亡。

从2004年发展至今,大家又回归了理性,将研究重点回归于技术开发本身,而不是急于在技术不成熟的时候开展临床试验。通过这一阶段研究,相继发展出了三个革命性的技术。

第一个技术是腺相关病毒AAV,是目前基因治疗最为常用的病毒载体,是迄今发展出的最好载体,它非常的稳定,不会嵌入基因组进行复制。AAV病毒载体发明了以后,欧洲和美国监管部门对基因疗法的态度有所转换,安全性的提高使得很多基因治疗药物获批上市。但由于研发成本太贵,或者由于治疗的往往是罕见病从而受众太小,没有在社会上引起广泛的影响。

第二个技术是CAR-T,靶向肿瘤细胞表面抗原的免疫治疗。2012年,一个得了白血病的女孩艾米莉·怀特海德,成为全世界第一个接受CAR-T治疗的患者,她的健康情况至今都很好。这个案例震惊了全世界,目前已有数百名患者接受了CAR-T治疗,首个CAR-T细胞产品Kymriah在2017年获得FDA批准上市。该技术的原理简单来说,就是采集患者的血液,将其中的T细胞体外分离出来,并在体外对T细胞进行改造,将嵌合抗原受体(CAR)像身份证一样装在T细胞表面,T细胞有了这个识别癌细胞的工具,就会攻击并杀死肿瘤细胞,我们再将改装后的CAR-T细胞进行扩增,回输到患者体内发挥抗癌作用,患者就能治愈了。

第三个技术就是非常有名的基因编辑技术。CRISPR-Cas9是对靶向基因进行特定DNA修饰的技术,是目前基因编辑领域最前沿的方法,被誉为基因魔剪。它的原理非常复杂,简化来说主要是包括Cas9蛋白和sgRNA两个元件,后者是将Cas9蛋白引导到我们要进行基因修饰的靶位点,Cas9蛋白负责切割DNA。经过切割的DNA通过某种机制被细胞修复,修复完成后就实现了基因敲除、基因敲入、基因替换或点突变等等。

基因编辑的继续发展面临极大的伦理争端。我们如果对生殖细胞进行治疗,稍微过线一点,可能将修饰基因传给后代从而扩散到人群中,也可能定点改变人的正常特性。

澳门永利博网站注册在基因治疗方面一直开展前沿研究。比如模式动物研究所黄行许在Cell发表论文,首次报道运用CRISPR/Cas9技术创造定向突变的基因工程猴。我们课题组在RNA沉默方面也有所建树。1998年Mello和Fire等发现了siRNA介导的基因沉默现象,2006年因此获得诺贝尔奖。siRNA技术非常好,为什么不能成药?是因为没有载体。现在大家基本上在用的载体只有AAV。我们课题组在这方面有原始创新,发现了血液里有一种通过外泌体介导miRNA循环的机制,可以在细胞间进行穿梭,调控别的细胞里面基因的表达。课题组通过外泌体在体内传输siRNA,用于小鼠的肿瘤、结肠炎、肥胖和神经退行性疾病的治疗,效果十分显著。未来这个技术或许能提供一种全新的疾病基因治疗方式。

(本报记者杨频萍根据陈熹在华智论坛上的发言整理,经本人审阅)

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